Elsevier

Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica

Farmacocinética de poblaciones: una aproximación a la optimización del tratamiento con antimicrobianos

Por Mª José García a, Mª Dolores Santos a, Mª del Mar Fernández de Gatta a, Mª José Otero a, Alfonso Domínguez-Gil a

Manuscrito recibido el 5-09-2000; aceptado el 27-09-2000.

Introducción

El desarrollo de los principios farmacocinéticos y su posterior aplicación en la evaluación del perfil de disposición de los agentes antimicrobianos ha p ...

Enferm Infecc Microbiol Clin. 2001;19:219-28.

Manuscrito recibido el 5-09-2000; aceptado el 27-09-2000.

Introducción

El desarrollo de los principios farmacocinéticos y su posterior aplicación en la evaluación del perfil de disposición de los agentes antimicrobianos ha permitido caracterizar adecuadamente sus procesos cinéticos de absorción, distribución y eliminación¹.

Los estudios farmacocinéticos de los agentes antimicrobianos inicialmente tenían como objetivo principal la determinación de parámetros asociados a un modelo determinístico capaz de describir la evolución de sus concentraciones en diferentes fluidos biológicos, habitualmente suero, tejidos u orina. Algunos de estos parámetros han tenido una importante repercusión en su utilización clínica como ha ocurrido con la biodisponibilidad oral de las quinolonas, la semivida de eliminación de algunas cefalosporinas o la penetración intracelular de los macrólidos. La experiencia acumulada con estos estudios ha permitido apreciar la gran variabilidad que presentan los parámetros farmacocinéticos dentro de una población de pacientes. Ello ha dado lugar a otro tipo de estudios, cuyo objetivo es cuantificar el efecto de diferentes factores, tales como la edad, el peso, el sexo, las patologías asociadas o las interacciones, sobre los procesos de disposición con el fin de minimizar la extensión de esa variabilidad, en principio inexplicable. Los resultados obtenidos son útiles en clínica por ejemplo para establecer las pautas de dosificación de antimicrobianos en determinados grupos de pacientes (niños, viejos, grandes quemados, insuficientes renales, etc.).

Esta evolución ha conducido a un nuevo enfoque de los estudios farmacocinéticos. Así, la estimación de los parámetros farmacocinéticos individuales ha dado paso a la determinación del comportamiento cinético en una población determinada. De esta manera, surge el concepto de farmacocinética de poblaciones, que trata de sistematizar la información sobre la cinética de disposición de fármacos en grupos de pacientes y que se puede definir como el estudio de la variabilidad inter e intraindividual de las concentraciones séricas que alcanzan los fármacos, en este caso antimicrobianos, cuando se administran en regímenes de dosificación estándar a un grupo amplio de pacientes con características fisiopatológicas y clínicas definidas².

De acuerdo con esta definición, los objetivos fundamentales de la farmacocinética poblacional podrían resumirse en los siguientes³: a) determinar el valor medio de los parámetros farmacocinéticos en los distintos grupos de población; b) identificar y evaluar las relaciones cuantitativas que existen entre los diferentes factores fisiopatológicos y clínicos y los parámetros cinéticos y, c) evaluar la variabilidad inter e intraindividual que existe en el comportamiento cinético con objeto de conseguir una utilización más eficaz y segura de los medicamentos.

El perfil cinético de un fármaco en una determinada población se caracteriza por tres tipos de parámetros poblacionales⁴:

1. Parámetros de efectos fijos. Cuantifican el comportamiento cinético del fármaco en la población mediante la caracterización de parámetros farmacocinéticos medios y de sus posibles relaciones con ciertos factores fisiopatológicos y clínicos. Por ejemplo, para un fármaco eliminado fundamentalmente por vía renal y que se ajusta a un modelo monocompartimental, estos parámetros corresponderían al aclaramiento, al volumen de distribución medio o a los coeficientes de las relaciones establecidas entre estos parámetros y otros factores tales como el aclaramiento de creatinina, utilizado como medida del grado de función renal, o la edad.

2. Parámetros de efectos aleatorios interindividuales. Cuantifican la magnitud de la variabilidad cinética interindividual, es decir, describen el tipo de dispersión de los parámetros farmacocinéticos en relación a sus valores medios y determinan, mediante las varianzas, la magnitud de la misma. Por ejemplo, la distribución del aclaramiento puede ser logaritmo normal con un coeficiente de variación del 50%.

3. Parámetros de efectos aleatorios intraindividuales. Cuantifican la magnitud de la variabilidad residual que incluye, entre otras, la variabilidad cinética intraindividual, el error analítico, los posibles errores en la especificación del modelo, etc. Por ejemplo, el error residual puede ser proporcional a la concentración y presentar un coeficiente de variación del 15%.

Estudios cinéticos poblacionales

Para conseguir una correcta caracterización de los parámetros cinéticos de población es preciso disponer de suficiente información, no sólo farmacológica, incluyendo las concentraciones del antimicrobiano en fluidos biológicos, sino también de las características demográficas y clínicas de los pacientes. Los datos demográficos y clínicos están constituidos por el conjunto de información, obtenida tanto en el inicio como durante el tratamiento, que refleja el estado fisiopatológico de cada paciente, incluyendo variables tales como la edad, sexo, peso, altura, hábito de fumar, naturaleza y severidad de las patologías, medicación asociada, parámetros bioquímicos, hematológicos, etc.; en general, aquellos factores que puedan modificar el perfil cinético del fármaco.

La información farmacológica representa el conjunto de datos que definen el régimen de dosificación del fármaco estudiado, tales como: vía de administración, dosis de choque, dosis de mantenimiento e intervalo de dosificación. Así mismo, deben incluirse en este grupo los datos de concentración obtenidos con objeto de caracterizar la cinética de disposición del fármaco, así como los tiempos de muestreo utilizados para obtener los mismos.

En función de la información que aportan se pueden distinguir cuatro tipos de datos⁵.

1. Concentraciones mínimas en el estado de equilibrio (C_min^ss). La información que proporcionan es muy limitada, ya que sólo permiten establecer la relación matemática entre ellas y la velocidad de administración (D/ * ).

2. Concentraciones medias en el estado de equilibrio (­Css). Permiten establecer relaciones entre la velocidad de administración y el aclaramiento (CL).

3. Concentraciones determinadas a cualquier tiempo tras la administración de dosis orales. Permiten calcular parámetros poblaciones medios como la constante de velocidad de eliminación (K_e) y la semivida de eliminación (t_1/2), si se dispone de tres o cuatro pares de datos concentración-tiempo que definan el perfil cinético del fármaco en el paciente.

4. Concentraciones determinadas a cualquier tiempo tras la administración de dosis orales e intravenosas. Utilizando la estrategia anterior y si se dispone de datos intravenosos y orales, pueden estimarse valores medios poblacionales como el volumen de distribución (Vd), CL y biodisponibilidad (F). Sin embargo, la precisión con la que estos parámetros son estimados depende, en gran medida, de la cantidad de datos intravenosos y orales disponibles. Además, estos datos deben recogerse en cada paciente, en el periodo en que la variabilidad intraindividual sea mínima o en el que los cambios fisiopatológicos estén cuidadosamente controlados.

Los distintos tipos de datos mencionados anteriormente pueden formar parte de un análisis farmacocinético poblacional, aunque la fiabilidad de los resultados dependerá de la proporción en que se encuentren los distintos tipos de datos incluidos y del número de parámetros estimados. Así, por ejemplo, un predominio de concentraciones en el estado de equilibrio proporcionará buena información sobre el CL pero escasa sobre el Vd⁵.

Hasta hace poco tiempo los objetivos planteados en los estudios farmacocinéticos de poblaciones no se correspondían con el desarrollo de la metodología necesaria para llevar a cabo adecuadamente los mismos⁶. Por ello, durante muchos años estos estudios se tuvieron que realizar en grupos pequeños de individuos de características fisiopatológicas bastante homogéneas y, generalmente, constituidos por voluntarios sanos ya que, para poder obtener resultados fiables, era preciso establecer protocolos bastante rígidos respecto al número de muestras y tiempos de muestreo. Ello hacía difícil, debido a problemas éticos y logísticos, la obtención de datos en pacientes a los que realmente iba destinado el fármaco, y en los que el perfil farmacocinético podía diferir significativamente del presentado en los voluntarios sanos, tales como ancianos, pacientes en estado crítico o niños.

La importancia que tiene el conocimiento de la farmacocinética en los grupos mencionados dio lugar al desarrollo de una metodología, propuesta inicialmente por Sheiner et al³, que permite la determinación de parámetros farmacocinéticos poblacionales a partir de información generada durante el cuidado rutinario de los pacientes o en los ensayos clínicos en fase III y IV ("observational data"). Estos parámetros pueden ser utilizados por los clínicos como soporte en la toma de decisiones en la prescripción de antimicrobianos, con ventajas evidentes sobre los parámetros farmacocinéticos establecidos en voluntarios sanos.

La figura 1 recoge un ejemplo característico de datos de tobramicina procedentes de la rutina clínica que pueden ser analizados de acuerdo a un modelo poblacional⁷. La apariencia caótica es consecuencia no sólo de la variabilidad farmacocinética interindividual sino también de la heterogeneidad en las dosis, número de muestras, tiempos de muestreo y duración de la terapia.

Figura 1. Datos de concentración-tiempo de tobramicina obtenidos en 97 pacientes tratados con el fármaco.Tomada de la referencia⁷.

Las principales limitaciones de los datos observacionales son las siguientes: a) el número de determinaciones realizadas a los pacientes suele ser reducido, lo que impide el uso de métodos farmacocinéticos tradicionales; b) la obtención de muestras no suele seguir una estrategia óptima, adaptándose a las exigencias clínicas y c) el error asociado a las determinaciones suele ser más elevado al incluirse factores propios de la variabilidad clínica (dosificación, administración, cumplimiento, etc.). Sin embargo, los datos observacionales presentan las siguientes ventajas: a) la información obtenida procede de la población de pacientes tratados con el medicamento, por lo cual los resultados obtenidos son de mayor utilidad y relevancia clínica que los obtenidos en estudios experimentales; b) el número de pacientes utilizados puede llegar a ser muy elevado, lo cual compensa la escasez de observaciones por paciente, y c) la obtención de resultados supone un menor coste por formar parte de la atención clínica de los pacientes.

El desarrollo de métodos para analizar datos procedentes de la rutina clínica ha sido muy activo. En el momento actual el más utilizado, contrastado y evaluado es el método de primer orden implementado en el programa NONMEM (NONlinear Mixed Effects Model)⁸. Es un programa en el que se considera un modelo de efectos mixtos con aproximación paramétrica y un método de primer orden, así designado porque utiliza el primer témino de la serie de Taylor como forma de linealizar la entrada de los parámetros de efectos aleatorios en el modelo farmacoestadístico considerado (es decir, el método es lineal con respecto a los efectos aleatorios).

Basándose en resultados obtenidos en estudios de simulación y datos reales, Grasela⁹ propuso algunas sugerencias relacionadas con el tipo de información que se precisa para que un análisis de datos realizado con el NONMEM pueda originar resultados fiables, sugerencias que se pueden resumir en las siguientes:

1. Los tiempos de muestreo deben ser totalmente aleatorios de manera que se encuentre representada adecuadamente la evolución de las concentraciones de fármaco a lo largo del intervalo de dosificación y de la terapia.

2. Dependiendo del número de parámetros que se deseen estimar es aconsejable la obtención de un mínimo de 2 a 4 datos de concentración por individuo. También son válidos, siempre que no constituyan la mayoría, aquellos pacientes con un número inferior de datos de concentración, ya que siempre pueden proporcionar alguna información adicional.

3. Incluir un mínimo de 50 pacientes, suficientemente representativos de la población que recibe el fármaco con fines terapéuticos.

4. Proceder a una recogida exhaustiva de datos demográficos y clínicos (edad, sexo, patologías asociadas, etc.) de todos los pacientes incluidos en la población objeto de estudio, para que sea posible analizar el efecto de cada uno de estos factores en el perfil cinético del fármaco en cuestión. Las politerapias asociadas a los tratamientos farmacológicos analizados deben ser objeto de un profundo estudio que permita determinar si entre ellos se producen interacciones. Es necesario, además, que cada uno de estos factores esté suficientemente representado en la población con objeto de valorar su verdadera influencia.

Además del NONMEN se han desarrollado otros programas¹⁰ que incluyen modelos de efectos mixtos con aproximación paramétrica entre los que cabe destacar: POPKAN, que implementa técnicas bayesianas para el estudio del comportamiento farmacocinético y farmacodinámico poblacional, y P-PHARM^11,12. La metodología estadística para el análisis poblacional incluye también estrategias no paramétricas como el método NPEM (Non Parametric Expectation Maximization)¹³.

Definición de las partes de un modelo de efectos mixtos

El análisis de datos procedentes de la atención clínica del paciente utilizando un modelo de efectos mixtos es más complejo que el requerido por las aproximaciones tradicionales. Los modelos de efectos mixtos consideran conjuntamente la influencia de los efectos fijos y aleatorios sobre las concentraciones observadas, permitiendo la estimación simultánea de todos los parámetros que cuantifican estas influencias.

Un modelo farmacoestadístico está constituido por un modelo estructural y un modelo estadístico. El modelo estructural incluye un modelo farmacocinético, que describe la evolución de las concentraciones predichas en función de los parámetros cinéticos individuales, y un modelo de regresión. Dada la naturaleza de los datos procedentes de la práctica clínica, en este tipo de estudios se selecciona el modelo farmacocinético más simple de entre aquéllos que muestran una buena capacidad de ajuste de los datos disponibles, sin la introducción de ninguna covariable.

El modelo de regresión relaciona dichos parámetros con las características del paciente o su tratamiento, a través de los parámetros de efectos fijos. Este análisis tradicionalmente se llevaba a cabo por regresión de las estimadas de parámetros individuales sobre variables independientes como la edad, el peso, el aclaramiento de creatinina, el sexo, etc. Un ejemplo clásico que ilustra este tipo de relaciones lo constituye la influencia de la función renal, estimada como aclaramiento de creatinina (CL_CR), sobre el aclaramiento de un fármaco eliminado fundamentalmente por vía renal, como por ejemplo gentamicina. La influencia de múltiples variables independientes de carácter continuo (edad, peso, etc.) sobre los parámetros farmacocinéticos puede determinarse incorporando términos adicionales en la ecuación de regresión. De forma análoga pueden introducirse variables categóricas (sexo, hábito de fumar, asociaciones con otros fármacos) para evaluar el efecto de la presencia o ausencia de un determinado factor.

Finalmente, el modelo estadístico se diseña con el objeto de evaluar la magnitud de la variabilidad de los parámetros farmacocinéticos y de la variabilidad residual.

Modelos de efectos mixtos para agentes antimicrobianos

La construcción de un modelo de efectos mixtos para un fármaco antimicrobiano tiene como objetivo la identificación de los factores o variables con influencia sobre su comportamiento cinético.

Inicialmente se selecciona un modelo farmacocinético apropiado para el ajuste de los datos de concentración plasmática o sérica frente al tiempo. Este modelo suele ser el modelo monocompartimental abierto, por ser el modelo más simple y describir de forma adecuada el perfil cinético de la mayoría de los fármacos antimicrobianos. En algunas ocasiones, como en el caso de vancomicina, teicoplanina, netilmicina o meropenem^14-17, entre otros, es preciso recurrir a un modelo bicompartimental.

Tras la selección del modelo farmacocinético se procede a la construcción de un modelo de regresión que cuantifica la relación de las variables demográficas y clínicas de los pacientes con los parámetros farmacocinéticos y que, junto con el anterior, constituye el denominado modelo estructural. Aunque para construir el modelo de regresión existen diversas estrategias, este proceso consiste básicamente en la incorporación, habitualmente secuencial, de las variables o factores que se sospecha pueden tener influencia sobre los parámetros cinéticos del fármaco en cuestión. Dichas variables pueden ser de dos tipos:

1. Continuas, como son por ejemplo: a) el peso corporal que suele afectar a parámetros farmacocinéticos básicos (como el Vd o el CL) y, por tanto, directamente a las dosis necesarias para alcanzar una determinada concentración en el organismo; b) la edad, una de las variables con mayor influencia en el perfil cinético de fármacos antimicrobianos; c) la edad gestacional que ha podido ser identificada como la principal variable predictora del CL en neonatos y, en consecuencia, de las dosis de mantenimiento de numerosos fármacos antimicrobianos, como gentamicina, tobramicina, vancomicina, etc.; d) el aclaramiento de creatinina, de gran trascendencia en la eliminación de fármacos que, como los aminoglucósidos o vancomicina, se eliminan fundamentalmente por excreción renal.

2. Categóricas o discretas, entre las que se pueden incluir: a) el sexo, que raras veces muestra influencia sobre el perfil cinético de los antimicrobianos; b) la administración concomitante de otros fármacos, como es el caso de la administración de dopamina a pacientes neonatos tratados con vancomicina que se ha asociado con un CL más bajo de este fármaco y conlleva la necesidad de una reducción de las dosis¹⁸; c) determinados estados patológicos o clínicos, como sepsis o traumatismos que parecen incrementar en un 20%-25% el aclaramiento de amicacina en pacientes de UCI y, con ello, los requerimientos de dosis¹⁹ o la endocarditis que aumenta el Vd y la semivida de eliminación, aunque no el CL, de teicoplanina²⁰.

La incorporación en el modelo de las variables continuas puede realizarse de diferente formas: aditiva o multiplicativamente, lineal o no linealmente, aunque, de forma general (con excepción del peso) suele hacerse de forma aditiva, mientras que las variables categóricas se introducen en el modelo multiplicativamente; de esta forma se cuantifica la proporción de aumento o disminución de un parámetro farmacocinético en presencia o ausencia de un determinado factor.

Durante la fase descrita de incorporación de variables en el modelo de regresión, que lleva a la obtención del denominado modelo completo, diversos criterios estadísticos evalúan la mejoría en el ajuste de los datos por la adición de cada nuevo factor, que no será incorporado al modelo más que cuando satisfaga los requerimientos estadísticos preestablecidos. Sin embargo, la construcción del modelo no se verá concluida hasta que el modelo completo sea sometido a un proceso de refinamiento que, mediante una estrategia de eliminación de las variables, y utilizando criterios estadísticos más restrictivos, confirme que la influencia de cada variable sobre el perfil cinético del fármaco es realmente significativa y, por tanto, deba permanecer en el modelo.

Un modelo de efectos mixtos conlleva la existencia de un modelo estadístico o modelo de varianza que, mediante los parámetros de efectos aleatorios, cuantifica la variabilidad interindividual e intraindividual en los parámetros farmacocinéticos en la población estudiada.

Si el procedimiento descrito se sigue de una forma adecuada y se respetan los requerimientos estadísticos se conseguirán identificar las variables o factores con verdadera influencia sobre la cinética de disposición del fármaco, disminuyendo la incertidumbre asociada con las variabilidades inter e intraindividual (fig. 2)¹⁶. Como consecuencia se aumentará la confianza en las dosis requeridas por un paciente en particular, optimizando los tratamientos y mejorando la respuesta clínica en un menor plazo de tiempo.

Figura 2. Evolución prevista de las concentraciones de netilmicina en neonatos. A Predicción de acuerdo a un modelo básico que no considera la influencia de las características del paciente. B. Predicción de acuerdo a un modelo poblacional final con todas las covariables significativas incluidas. Tomada de la referencia¹⁶.

Las tablas 1 y 2 recogen diferentes estudios de farmacocinética poblacional de antimicrobianos en adultos y niños, indicando las covariables o factores con influencia significativa sobre el perfil cinético del fármaco en el grupo de población estudiado. También se señalan el modelo farmacocinético y el programa utilizado para efectuar el análisis^14-56.

Significación clínica de los parámetros farmacocinéticos poblacionales

Parámetros de efectos fijos

Como ya se ha mencionado con anterioridad, uno de los principales objetivos de la investigación en farmacocinética de antimicrobianos ha sido caracterizar sus parámetros cinéticos e investigar la influencia sobre ellos de diferentes situaciones patológicas y características de los pacientes. La figura 3 ilustra el posible efecto que tienen diferentes variables independientes que se incluyen en un modelo estructural sobre los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos. Por ejemplo, en farmacocinética se puede considerar la influencia de la edad, o determinadas patologías sobre la biodisponibilidad (F), el Vd o el CL. En cuando a la farmacodinamia, se puede investigar la influencia de cada una de las variables independientes mencionadas sobre la dosis con la que se consigue el 50% del efecto máximo (D₅₀) (eficacia microbiológica y clínica) y sobre el efecto máximo posible de un fármaco dado (Emax). La determinación de la magnitud del efecto de las variables independientes sobre los parámetros farmacocinéticos o farmacodinámicos permite establecer unas recomendaciones de dosificación "a priori" para poblaciones específicas de pacientes²¹.

Figura 3. Relación entre factores clínicos y parámetros poblacionales farmacocinéticos/farmacodinámicos. F: biodisponibilidad; D₅₀: dosis eficaz 50%; Vd: volumen de distribución; Emax: efecto máximo. Tomada de la referencia²¹.

Además, la evaluación sistemática de poblaciones de pacientes permite identificar no sólo grupos de pacientes con características y requerimientos de dosificación diferentes sino también diferencias en la biodisponibilidad de una determinada forma farmacéutica o el comportamiento inadecuado de una técnica analítica empleada en la determinación de la concentración del antimicrobiano. Incluso mediante una evaluación sistemática es posible detectar relaciones entre una variable independiente y un determinado parámetro farmacocinético o farmacodinámico, inicialmente insospechadas, con lo que se pueden abrir nuevos cauces de investigación sobre la naturaleza del efecto en nuevos diseños experimentales.

Parámetros de efectos aleatorios interindividuales

La magnitud de la variabilidad de un parámetro farmacocinético en una población de pacientes constituye una información esencial para conocer la seguridad de un tratamiento farmacológico. El índice terapéutico de un fármaco administrado crónicamente puede estimarse, de forma aproximada, dividiendo la amplitud del margen de concentraciones terapéuticas entre la magnitud de la variabilidad interindividual del aclaramiento plasmático. Este índice permitirá identificar situaciones en las que sea preciso realizar una cuidadosa monitorización de las concentraciones para ajustar la dosis de forma individualizada. Este concepto queda ilustrado en la figura 4 en la que se consideran dos poblaciones con diferentes grados de variabilidad en el CL. La población A presenta una variabilidad moderada en el CL, de forma que la administración de pautas estándar, diseñadas para conseguir concentraciones dentro del margen terapéutico, supondrá que sólo un número mínimo de pacientes presenten concentraciones fuera del mismo. Sin embargo, en la población B, donde la variabilidad interindividual del CL es mucho mayor, a pesar de presentar el mismo valor medio del parámetro, se encontrarán un mayor número de concentraciones potencialmente tóxicas o ineficaces tras la administración de dosis estandarizadas. El índice terapéutico definido anteriormente es mayor en la población A que en la B, lo que implica la necesidad de recurrir a la monitorización de las concentraciones séricas de los individuos de la población B, para poder establecer adecuadamente sus necesidades de dosificación⁵⁷.

Figura 4. Variabilidad interindividual de un parámetro farmacocinético en dos poblaciones distintas. Tomada de la referencia²¹.

Figura 5. Relación entre estimación bayesiana y farmacocinética de poblaciones. Tomada de la referencia²³.

Parámetros de efectos aleatorios intraindividuales

Las concentraciones de un antimicrobiano determinadas en un paciente pueden variar como consecuencia de errores en la técnica analítica, diferencias en la biodisponibilidad del fármaco en distintas formulaciones, cambios del comportamiento cinético individual con el tiempo, etc. La presencia de estos problemas se manifestará como fluctuaciones aleatorias de las concentraciones del fármaco que no pueden ser explicadas mediante el modelo de población propuesto. La magnitud de esta variabilidad residual se puede utilizar para establecer límites mínimos de modificaciones de dosificación para formulaciones farmacéuticas. Así, si la variabilidad día a día en las concentraciones de fármaco en un individuo que recibe una misma dosis es de un 10%, cuando el paciente precisa modificaciones de dosis, éstas deberán ser como mínimo de esta magnitud⁵⁷. Así mismo, la magnitud de la variabilidad residual puede condicionar la utilidad o la frecuencia de la monitorización de concentraciones de fármaco.

Aplicación de la farmacocinética de poblaciones

Los parámetros farmacocinéticos de población en la terapéutica antiinfecciosa tienen una aplicación importante en el campo de la dosificación de agentes antimicrobianos, tanto en el diseño inicial de regímenes de dosificación como en la optimización de la posología mediante técnicas de estimación bayesiana.

En general, los regímenes posológicos se instauran con el fin de obtener concentraciones del fármaco en el estado de equilibrio que sean eficaces y seguras. En consecuencia, cuando se establece un régimen inicial de dosificación interesa predecir las concentraciones que se pueden alcanzar, así como la probabilidad de que éstas se encuentren situadas fuera del margen terapéutico. Habitualmente se utilizan los parámetros de efectos fijos para establecer una pauta de dosificación inicial. No obstante, de esta forma se predice únicamente la curva media de concentraciones, la cual puede diferir significativamente de la observada en un determinado paciente. Sólo el conocimiento de los parámetros de efectos aleatorios permite estimar en qué medida puede desviarse del valor medio la concentración sérica que realmente se va a alcanzar en cada paciente concreto, incrementándose así la capacidad de predicción.

La monitorización de concentraciones de algunos antimicrobianos en diferentes fluidos biológicos constituye en la actualidad una práctica habitual para establecer, de forma individualizada, las pautas de dosificación adecuadas a las necesidades del paciente. En los últimos años se han desarrollado diversos tipos de aproximaciones o estrategias con el fin de conseguir una posología óptima adaptada a dichas necesidades. De todas ellas las técnicas bayesianas han demostrado presentar la mejor capacidad predictiva. Este tipo de ajuste, propuesto inicialmente por Sheiner et al (1972) constituye una aplicación del teorema de Bayes en la estimación de los parámetros farmacocinéticos de forma individualizada⁵⁸. En esencia, este método, como refleja la figura 5, combina la información de los parámetros farmacocinéticos de población con los datos de concentración observados en el paciente para obtener las estimadas de los parámetros farmacocinéticos individuales⁵⁹. Este proceso puede repetirse a medida que se dispone de más información hasta que las concentraciones séricas observadas y la respuesta clínica se consideren aceptables. La correcta implementación de estas técnicas bayesianas requiere disponer de estimadas exactas y precisas de los tres tipos de parámetros de población que caracterizan el comportamiento del fármaco. Es importante considerar que las estimadas de estos parámetros deberían ser obtenidas a partir de datos procedentes de poblaciones específicas de pacientes de características similares a las de la población sobre la que se aplican las técnicas bayesianas.

En consecuencia, la farmacocinética de poblaciones proporciona un instrumento esencial y con enormes perspectivas de futuro en la obtención de parámetros farmacocinéticos utilizados para el desarrollo de las técnicas bayesianas, ya que, a través de los modelos de regresión, será posible considerar todas aquellas covariables que hayan demostrado influir significativamente en la cinética de disposición del fármaco. Con ello se consigue un descenso en la variabilidad de las concentraciones predichas y por tanto, en teoría, permitirá mejorar significativamente las prestaciones de los métodos bayesianos, cuya utilidad clínica ha sido ya demostrada para varios antimicrobianos.

Existen otras áreas en las que el conocimiento de parámetros farmacocinéticos poblacionales es importante: en estudios pre-clínicos^2,60,61, alométricos^62,63, ensayos clínicos con distintos tipos de pacientes^64,65, en estudios de evaluación de biodisponibilidad^66,68 y de interacciones^69,71. Otra aplicación importante es en el campo del registro de medicamentos donde se empieza a exigir el conocimiento del comportamiento cinético del mismo en la población sobre la que va a ser administrado, por lo que las agencias reguladoras de medicamentos empiezan a estar interesadas en esta metodología. Así, por ejemplo, los ensayos de biodisponibilidad y bioequivalencia, previos a la comercialización de un producto, exigen la caracterización, no sólo de valores medios sino de su variabilidad, los cuales deben mantenerse dentro de unos límites específicos⁶.

Además, la farmacocinética de poblaciones, y más específicamente el programa NONMEN, ha sido utilizado en la construcción de modelos de población farmacocinético-farmacodinámicos, que caracterizan la relación entre las concentraciones de fármacos ajustadas a un determinado modelo farmacocinético y el efecto farmacológico observado. En este caso, establecer modelos de población, no sólo conlleva encontrar covariables que influyen de forma significativa en los parámetros farmacocinético-farmacodinámicos, sino también establecer el grado de relación existente entre ambos^72-75.

La industria farmacéutica innovadora y las agencias reguladoras como la Federal and Drug Association (FDA) llevan tiempo interesadas en la aplicación de la farmacocinética-farmacodinamia de poblaciones en la eficacia y seguridad de nuevos fármacos. Diversos documentos de la FDA hacen referencia a este tema como "General Consideración for the Clinical Evaluation of Drugs" (FDA 77-3040) y "General Consideration for Pediatric Pharmacokinetic Studies" y en la International Conference on Harmonisation (ICH) guidelines, se incluyen las guías "Dose Response Information to support Drug Registration" (ICH-E4) y "Studies in support of special population: Geriatrics" (ICH-E7)⁷⁶.

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